思考题：比较阿托品与乙酰胆碱的结构并结合胆碱受体激动剂的SAR说明阿托品抗胆碱作用的原因。 * * * * * * * * * * * * Your 第二节抗胆碱药 Drugs 根据作用部位及对胆碱受体亚型的选择性分： M受体拮抗剂 N受体拮抗剂 抗胆碱药：调节因胆碱能神经系统过度兴奋造 成的病理状态。 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 一、 M受体拮抗剂 作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔加速心律松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床应用：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类：1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物2）合成M受体拮抗剂 M样作用 心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张， 但大剂量又可使静脉血管收缩； 腺体分泌增加。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；缩瞳；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 1）茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱 茄科生物碱类 阿托品 仅兴奋呼吸中枢 东莨菪碱 镇静药 山莨菪碱 樟柳碱 ? ? ? 中枢作用：氧桥?，羟基? M胆碱拮抗作用与阿托品相似或稍弱。

硫酸阿托品 1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化 结构特点： 2、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；3个C*，内消旋化，无旋光性 3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体 天然托品酸：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化， 故 为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。 理化性质 1、叔胺：碱性较强，水溶液可使酚酞呈红色。 2、酯键：弱酸性、近中性稳定；碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸 3、反应（莨菪酸的特异反应） 深紫色-暗红色-颜色消失 理化性质 4、与硫酸及重铬酸钾加热，水解生成莨菪酸，被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁味。 阿托品的半合成类似物 东莨菪碱的半合成类似物 对支气管扩张作用可持续24h以上 是第一个一天一次的长效吸入型支气管扩张药 2）合成M受体拮抗剂 药效基本结构：氨基乙醇酯--ACh 酰基上的大基团：阻断M受体功能—关键 合成M受体拮抗剂的结构通式 受体负离子位点 合成M受体拮抗剂的构效关系 n=2 COO：氨基醇酯类O：氨基醚类CONH:氨基酰胺类无：R3=CONH 氨基酰胺类R3=OH 氨基醇类 -OH-H-CH2OH-CONH2 杂环或碳环 叔胺或季胺取代基：甲基乙基丙基异丙基或形成杂环 格隆溴铵 溴丙胺太林 正离子基团 较大的环状基团 一定长度的结构单元连接 特定位置羟基的存在能增强与受体的结合 发展方向：M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 替仑西平 M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 奥腾折帕 喜巴辛 M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞 索非那新 达非那新 M3 ，尿频、尿失禁 二、 N受体拮抗剂 按对受体亚型的选择性不同分： N1受体拮抗剂：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递。

主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 N2受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛，简称肌松药。临床用作麻醉辅助药。 乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制在每个?亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na＋、Ca2＋内流，K＋外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。 神经肌肉阻断剂 根据作用机制分： 去极化型肌松药：与N2受体结合并激动受体，作用类似于ACh，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型肌松药：和ACh竞争与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了ACh与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 双重作用：初期短时

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